星形胶质细胞钙信号的三波演进：从发现到争议再到新机制

星形胶质细胞钙信号的三波演进：从发现到争议再到新机制

一、星形胶质细胞钙信号研究的背景。既往研究发现，星形胶质细胞中的钙离子浓度短暂升高，并可释放“胶质递质”作用于神经元和血管平滑肌，由此产生了星形胶质细胞是神经元峰值、突触可塑性和脑血流最主要调节者的设想。然而，这些发现受到了第二波研究报告的挑战，该报告认为星形胶质细胞钙瞬变并未介导胶质递质的功能，且产生血流增加的速度太慢。值得注意的是，研究潮流现在再次转向——最重要的钙瞬变发生在早期研究中未解决的细微星形胶质细胞过程中，并且发现了星形胶质细胞胞内钙离子浓度被提高并发挥其作用的新机制。研究者回顾了第三波发现如何改变了我们对星形胶质细胞钙信号及其对神经元功能影响的理解。

二、第一波钙信号：胶质递质释放与神经元调控。第一波研究确立了星形胶质细胞钙信号的基本框架。谷氨酸激活G蛋白偶联受体引起星形胶质细胞胞内钙离子浓度升高。据报道，GABA和ATP（或ADP）可以促进胶质递质ATP、谷氨酸、D- 丝氨酸和GABA的释放。这些胶质递质可以调节突触后的神经元活动，特别是通过谷氨酸和D- 丝氨酸诱导NMDA受体介导的电流。它们还可以通过作用于突触前受体来调节递质释放概率。星形胶质细胞的P2X和NMDA受体代表了星形胶质细胞中其他通道介导的钙离子浓度升高的来源。钙波可以通过星形胶质细胞的过程传播到体细胞及其血管端足，在那里血管活性信使被释放。星形胶质细胞的形态被扭曲以确定信号传递过程的位置。

三、第二波钙信号：争议与挑战。第二波研究对第一波的核心结论提出了系统性质疑。主要争议点包括以下六个方面。第一成人星形胶质细胞中mGluR5缺失，但它们仍然显示谷氨酸诱发的钙离子浓度瞬变。第二，敲除星形胶质细胞钙存储上的IP3R2受体基因可抑制胞体中的钙瞬变，但不影响星形胶质细胞释放钙离子驱动的传递素的许多功能。第三，用DREADD提高星形胶质细胞钙离子浓度，不会引起星形胶质细胞释放钙离子驱动的传递器的功能。第四，钙离子浓度瞬变似乎太慢，无法解释快速血流增加的原因。第五，对于星形胶质细胞是否表达VGAT和VGLUT以将谷氨酸和氨基丁酸打包成囊泡进行胞外排出存在争议。第六，抑制具有显性负性结构（dnSNARE）的星形胶质细胞SNARE驱动的胞外释放会抑制胶质递质释放的效应，但dnSNARE也可能在神经元中表达并抑制神经递质的释放。这些争议促使研究者重新审视星形胶质细胞钙信号的来源、动力学特征和功能意义。

四、第三波钙信号：细微过程中的新机制。第三波研究将焦点转向了早期研究中未解决的细微星形胶质细胞过程，揭示了钙信号的新机制。在空间特征上，星形胶质细胞过程中的钙离子浓度瞬变与体细胞中的瞬变在频率、动力学和空间传播方面存在显著差异。在来源机制上，星形胶质细胞过程中的钙瞬变大致同等地依赖钙离子从细胞外空间通过离子通道进入（约40%) ）和钙离子从细胞内存储释放约（约60%) ），而体细胞中的钙瞬变主要依赖（约90%) ）钙离子从细胞内存储释放。在激活途径上，钙离子通过自发打开TRPA1通道或神经递质门控通道进入可产生钙瞬变，通过mGluR2或mGluR3激活，通过神经递质摄取提高胞内钠离子浓度并逆转Na+/Ca2+交换。在效应机制上，钙离子浓度上升可能通过离子通道如Best- 1和胞吐释放递质，并改变神经递质转运体的表面表达。通过钙离子浓度升高激活Na+/Ca2+交换可提高胞内钠离子浓度并激活钠泵，降低细胞外钾离子浓度并使附近神经元超极化，这增加了动作电位驱动的囊泡释放的概率，从而降低了突触失败率。由钙离子浓度上升释放的ATP可能作用于P2X或P2Y受体，使钙离子沿细胞更远处升高，沿细胞传播钙波，或被转化为腺苷，作用于突触前受体增加或减少递质释放。蓝斑神经元释放的去甲肾上腺素和基底核神经元释放的乙酰胆碱在星形胶质细胞中产生大量的钙离子浓度上升。

五、结语。从第一波发现胶质递质释放，到第二波对钙信号功能提出系统性质疑，再到第三波揭示细微星形胶质细胞过程中钙瞬变的新来源与新效应机制，星形胶质细胞钙信号研究经历了螺旋式上升的认识过程。第三波研究不仅重新确立了钙瞬变在星形胶质细胞功能中的核心地位，更通过揭示钙离子通道、转运体和交换体在钙信号产生和效应中的精细分工，为理解星形胶质细胞- 神经元相互作用提供了全新的分子框架。Fluo- 8免洗细胞钙流检测试剂盒为深入解析星形胶质细胞钙信号的时空动态提供了可靠的实验工具支撑。