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从疟疾到流感,一株令诺奖垂青的东方神草:黄花蒿,岂止青蒿素!

黄花蒿别名草蒿、青蒿、臭蒿、犱蒿等。植株有浓烈的挥发性不好闻的气味,因此也被称为臭蒿。黄花蒿主要含有青蒿素及其衍生物、黄酮类、萜类、挥发油、香豆素类等活性成分,具有显著的抗疟、抗炎、解热、免疫调节及抗病毒等药理作用。其中,青蒿素因其独特的过氧桥结构,被世界卫生组织推荐为疟疾一线治疗药物,同时黄花蒿提取物在抗肿瘤、抗菌及抗氧化方面也展现出广阔的应用前景。黄花蒿全草可入药,味苦、辛,性寒,归肝、胆经,具有清热解暑、截疟退黄、凉血止痒的功效,常用于治疗疟疾寒热、暑热外感、湿热黄疸及皮肤湿疹等症。系统解析黄花蒿的化学组成及其代谢网络,是阐明其多靶点药效物质基础与作用机制的核心路径。

图1 黄花蒿药材实拍图

一、功能与主治

1、抗疟作用

黄花蒿是青蒿素的主要来源,青蒿素对疟原虫有强大的杀灭作用,是治疗疟疾的重要药物,尤其对间日疟、恶性疟等有显著疗效,能有效缓解疟疾发作时的寒战、高热、头痛等症状。

2、利胆退黄

黄花蒿可促进胆汁分泌,改善肝胆功能,适用于湿热蕴结肝胆所致的黄疸,常与茵陈、栀子等合用。

3、抗炎抗菌

黄花蒿中的挥发油和黄酮类化合物具有抗炎、抗菌作用,可减轻关节炎、皮炎、疥疮等炎症反应,外用可治疗皮肤瘙痒、湿疹、蚊虫叮咬等。

4、清热解暑

黄花蒿用于暑湿外感,发热无汗,可与连翘、香薷、滑石、甘草等同用。若小儿夏季发热,也可与地骨皮、白薇、知母等同用。

5、祛风止痒

黄花蒿有驱风止痒的作用,外用可治恶疮疥癣等症。《现代实用中药》中记载,黄花蒿生叶汁,涂恶疮疥癣及毒虫咬伤。

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图2 黄花蒿的生物活性及其潜在临床应用(Feng et al., 2020)。

二、黄花蒿的有效成分及功效

1、青蒿素及其衍生物:包括青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚等,其中青蒿素是黄花蒿中最重要的活性成分,具有显著的抗疟作用,能快速杀灭疟原虫,对脑疟等恶性疟疾有良好疗效。

2、黄酮类化合物:主要包括木犀草素、芦丁、山柰酚、槲皮素、矢车菊素等,这些黄酮类化合物具有抗氧化、抗炎等作用,有助于清除自由基,保护细胞免受氧化损伤。

3、香豆素类化合物:主要包括香豆素、6-甲氧基-7-羟基香豆素、东莨菪内酯等,这些香豆素化合物具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤、解热作用。

4、挥发油:含多种成分,如蒎烯、樟脑、桉叶油素等,具有抗菌、抗炎、驱风止痒等作用。

三、文献案例

2025年3月3日,云南中医药大学张荣平、深圳大学叶亮教授团队联合在Virologica Sinica(IF:4.7)上发表了题为“Artemisia annua L. leaf extracts suppress influenza virus infection by targeting the viral nucleoprotein and blocking mitochondria-mediated apoptosis”的研究性论文。

1、研究背景

甲型流感病毒(IAV)是导致季节性流行和全球大流行的重要呼吸道病原体,每年造成约50万人死亡。目前临床使用的抗IAV药物因病毒耐药性增加而面临挑战,亟需开发新型抗病毒药物。黄花蒿是传统中药中的重要药材,已知具有抗疟、抗寄生虫、抗菌、抗肿瘤等多种生物活性,但其抗IAV作用及机制尚不明确。已有研究表明青蒿素及其衍生物具有一定抗病毒活性,但天然黄花蒿提取物的抗IAV效果尚未被系统研究,本研究旨在填补这一空白。

2、研究结果

(1)黄花蒿叶的特征性成分

采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)对黄花蒿叶甲醇提取物(AALME)进行成分分析,共鉴定出149种化合物,包括:黄酮类41种、萜类24种、有机化合物27种、苯丙素类23种、生物碱类17种、酚酸类11种、酚类5种、醌类10种,其中多种具有免疫调节或抗病毒活性。

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图4 AALME的成分分析(Zhao et al., 2025)。

(2)AALME的细胞毒性

AALME在MDCK和A549细胞中的半数细胞毒性浓度(CC₅₀)分别为202.9和258.6 μg/mL。经过评估安全浓度,后续实验选用25 μg/mL为最大剂量。

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图5 AALME对IAV宿主细胞活力的影响(Zhao et al., 2025)。

(3)AALME在体外抑制IAV复制

AALME呈剂量依赖性地显著抑制IAV引起的细胞病变效应(CPE),降低病毒滴度,并抑制病毒基因表达和蛋白合成,效果与阳性对照药巴洛沙韦相当。

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图6 AALME在体外具有强效抗IAV活性(Zhao et al., 2025)。

(4)AALME具有直接抗IAV特性

采用三种给药模式(预混、预防性、治疗性)评估AALME对IAV生命周期的抑制作用:预混模式显著抑制CPE和病毒蛋白表达。预防性和治疗性模式均无效。进一步实验表明,AALME在病毒吸附和侵入阶段均能显著抑制病毒基因表达。重要的是,AALME不影响主要先天抗病毒宿主因子的mRNA表达。说明AALME通过与IAV颗粒直接相互作用发挥抗IAV效应,而非通过激活宿主先天免疫。

(5)AALME靶向IAV核蛋白(NP)并阻止其入核

生物层干涉技术(BLI)显示,AALME与IAV NP蛋白显著结合,而与HA、NA、NS1蛋白结合较弱。细胞热迁移实验(CETSA)证实,AALME处理后NP蛋白热稳定性增加,证实两者具有强结合亲和力。免疫荧光共聚焦显微镜观察发现,AALME阻断NP在感染后2-4小时的核积累,使其滞留于细胞质。Western blot也证实AALME抑制IAV感染MDCK细胞的核NP蛋白水平。以上说明,AALME直接与IAV NP蛋白相互作用,阻止其核输入,从而抑制病毒复制。

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图7 AALME与IAV NP相互作用并限制其核定位(Zhao et al., 2025)。

(6)AALME通过调控ROS-AIF轴抑制IAV诱导的线粒体凋亡

Annexin V/PI染色显示,AALME明显抑制IAV诱导的早期和晚期凋亡过程。JC-1染色显示,AALME能抑制IAV引起的线粒体膜电位(MMP)下降。ROS检测显示,AALME显著降低IAV诱导的活性氧(ROS)水平,且该作用独立于其抗病毒活性。Western blot显示,AALME下调促凋亡蛋白Bad、Bax和凋亡诱导因子(AIF),上调抗凋亡蛋白Bcl-xl。总之AALME能够显著抑制IAV诱导的线粒体凋亡,通过抑制ROS介导的AIF依赖性途径实现。

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图8 AALME可抑制IAV诱导的线粒体凋亡(Zhao et al., 2025)。

(7)AALME在体内展现抗IAV活性

小鼠经鼻感染致死量IAV,同时给予AALME或奥司他韦对照,连续3天,结果显示AALME显著减轻IAV引起的体重下降,提高存活率。感染后第3天,AALME处理组肺组织损伤和炎症细胞浸润明显减少。鼻组织和肺组织中病毒HA、NP蛋白水平呈剂量依赖性降低。肺组织中促炎因子和趋化因子的mRNA表达也明显下降。说明AALME在保护小鼠免受IAV感染以及减轻IAV致病性方面发挥着关键作用。

3、研究结论

在本研究中,发现AALME在体外和体内均对IAV感染具有显著的抑制作用。从机制上讲,AALME可通过直接结合NP蛋白来阻止NP的核输入,从而阻断IAV感染。此外,AALME能够通过限制ROS-AIF轴有效抑制IAV诱导的线粒体依赖性凋亡。这些发现表明,AALME值得作为抗流感病毒的候选药物进行进一步研究和开发。

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9 AALME通过靶向NP并阻断线粒体介导的细胞凋亡,抑制流感病毒感染(Zhao et al., 2025)。

参考文献

1.Xinchi F, Shijie C, Feng Q, et al. Traditional application and modern pharmacological research of Artemisia annua L.[J]. Pharmacology & Therapeutics, 2020.

2.Xiwen Z, Xuan D, Fuyi Wang, et al. Artemisia annua L. leaf extracts suppress influenza virus infection by targeting the viral nucleoprotein and blocking mitochondria-mediated apoptosis[J]. Virologica Sinica, 2025, 40(2): 247-259.

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