Amber分子动力学模拟11: 膜蛋白动力学模拟操作

本文介绍Amber 模拟膜蛋白GPCR及其配体系统的分子动力学操作及注意事项。

以 GLP-1 受体（GLP-1R）冷冻电镜结构 6X18 为案例，介绍 AMBER 中膜蛋白-磷脂双分子层体系的及分子动力学模拟全流程：

（1）受体-配体-细胞膜复合物构建（两种方式：CHARMM-GUI 网页版与 AmberTools 自带的 PACKMOL-Memgen本地路线）；

（2）tleap 拓扑构建与力场搭配；

（3）六步渐进平衡、微秒级生产模拟、膜体系特有分析；

（4）MM/GBSA 结合自由能在膜环境中的适用边界。

文末给出膜蛋白 MD 的 高频踩坑清单。

你要在 AMBER 里跑膜蛋白（如 GPCR）的分子动力学，却被体系构建卡住：磷脂双分子层怎么建、CHARMM-GUI 和 PACKMOL-Memgen 两条路线选哪条、膜体系平衡为什么要六步渐进、GB 模型能不能用于膜环境的 MM/GBSA？这篇以 GLP-1R 冷冻电镜结构 6X18 为案例，给你从受体-配体-膜复合物构建、力场搭配、六步渐进平衡到纳秒级生产模拟与膜体系特有分析（面积/脂质、电子密度剖面、TM6 位移）的完整流程命令，外加 16 条按构建→平衡→生产→分析四阶段分组的高频踩坑清单（蛋白不在膜中、vsite 大体系崩溃、-ref 漏传、GB 误用于膜环境等）。你照着流程换上自己的受体 PDB 就能开跑，踩坑清单帮你省掉几轮重算。

相关教程与核心文献

官方教程

核心文献

做可溶性蛋白的 MD，水盒子加对离子基本就能跑；换成膜蛋白，一半的时间花在"把蛋白正确地埋进脂双层"上，另一半花在"让膜先于蛋白稳定下来"。这篇用 GLP-1R——司美格鲁肽、替尔泊肽背后的靶点——把膜蛋白模拟从头到尾走一遍。

1. 案例体系：GLP-1R–GLP-1–Gs 复合物（PDB 6X18）

1.1 为什么选 GLP-1R

GLP-1R 是 B 类 GPCR 中最成功的药物靶点：GLP-1 类药物（司美格鲁肽、替尔泊肽、口服小分子前体 danuglipron 所靶向的受体）2024 年全球销售额已位居药物前列。理解激动剂如何稳定受体激活构象、TM6 如何外移容纳 Gs 蛋白，都离不开膜环境中的分子动力学模拟。

本文使用 PDB 6X18：GLP-1(7-36)NH₂ 肽激素结合 GLP-1R 并耦合 Gs 蛋白的冷冻电镜结构，分辨率 2.10 Å（EMD-21992），主引用为 Zhang X, Belousoff MJ 等 2020 年 Molecular Cell 论文（PMID 33027691）。

复合物总分子量 163.41 kDa、10,381 个原子——这是"完整激活态"的体量，直接全跑对 GPU 是灾难，下面第一步就是给它"瘦身"。

1.2 结构预处理

# 下载结构
wget https://files.rcsb.org/download/6X18.pdb

# pdb4amber 初步清理：去水去配体、加氢
pdb4amber -i 6X18.pdb -o 6X18_clean.pdb –dry –reduce

体系瘦身策略（取决于研究问题）：

文献中模拟受体-配体相互作用时，通常只保留受体 + 肽配体；若关心激活态维持，可保留 Gαs 的 C 端 α5 螺旋（它插入受体胞内腔、钉住激活构象），避免完整 Gs（~90 kDa）把体系撑大。删除链用 PyMOL/VMD 手动完成即可。

2. 受体–配体–膜复合物构建：两条路线

把蛋白"正确地"放进膜里，涉及三件事：跨膜区垂直于膜平面（Z 轴）、插入深度正确、脂质堆积紧密无空腔。AMBER 生态有两条成熟路线。

2.1 路线 A：CHARMM-GUI Membrane Builder（网页版）

"Amber 本身不自带膜构建工具"是老黄历——见 2.2 的 PACKMOL-Memgen。但 CHARMM-GUI 仍是脂质库最全、可视化最友好的选择，生成的多步平衡输入文件直接可用。

流程（https://www.charmm-gui.org，免费注册）：

2.1.1 应用案例：肠道细胞膜建模——顶膜 vs 内分泌细胞

POPC 单组分膜够教学，但肠道两类细胞的质膜组成差异巨大——研究对象不同，配比模板完全不同。CHARMM-GUI Bilayer Builder 勾选 Heterogeneous Lipid 后（即使最终用对称膜也建议勾选，便于上下层分别控制），按研究靶点选对应模板。

顶膜 vs 内分泌细胞——脂质对比表

肠道两类细胞的质膜组成差异巨大——研究对象不同，配比模板完全不同。下表同一位置两列比对，一眼看出哪类脂质是吸收/分泌专属：

两类膜的核心差异（为什么不能共用一套）：

⚠️ CHARMM-GUI 脂质下拉菜单里鞘磷脂显示为 PSM（d18:1/16:0）或 SSM（d18:1/18:0），不是 SM 或 SPM——搜 "sphingomyelin" 命中。糖脂：主菜单 Glycolipids 段直接选 CER160 / CER180 对应 GalCer（半乳糖脑苷脂），脂质尾部 Lipid type 建议 CER180 匹配 POPC 16:0 端保持疏水厚度一致（肠道刷状缘膜主流 d18:1/C16:0 或 C18:0）。PIP2（PI(4,5)P2）在主菜单 PI 段显示为 POPI24（不是 PIP2）——PI 命名按电荷分组：单磷酸 PI=POPI（-1）；双磷酸 PI(4,5)P2=POPI24、PI(3,5)P2=POPI25（-4）；三磷酸 PI(3,4,5)P3=POPI2A 等（-6）。搜 "phosphatidylinositol" 命中 PI 段但默认是 POPI（基础单磷酸），要双磷酸 PIP2 必选 POPI24。

按研究靶点的微调

CHARMM-GUI 实操要点：

• 体系尺寸 ≥100 Å × 100 Å，蛋白边缘到盒子 ≥15 Å；
• Water Thickness：顶膜方案 40–45 Å（糖脂多、PBC 镜像风险大）；内分泌方案 30–35 Å（无糖萼，省盒子体积省计算）；
• 0.15 M NaCl + 中和（带电脂质多 → 反离子多 → 实际盐浓度偏高，跨体系比较时按 Lipid21 docs 推荐把 Na⁺/Cl⁻ 当 150 mM 报告）；
• 非对称膜的上下层脂质数可不一致（顶膜 7 类 vs 内分泌 6 类都正常），CHARMM-GUI 默认允许；XY 盒子尺寸如果下一步报错（如脂质重叠/几何失败），按提示调到 110×110 或 120×120 Å 即可；
• 力场建议 CHARMM36m 蛋白 + CHARMM36 脂质 + CHARMM36 糖脂参数集；若输出走 Amber 路线（Lipid21），需手动补 GalCer（CER160/180）/PSM/PIP2（POPI24）糖脂参数——肠道糖脂场景建议直接走 CHARMM-GUI 的 CHARMM36 输出格式。

与第 4 节 MM/GBSA 联用：GB 假设均匀水相，跨膜深埋位点（P-gp 内腔、CYP3A4 活性位点）误差大。这两套膜体系跑 MM/PBSA 时必须保留显式脂质——strip :WAT,Na+,Cl- 时不要带 POPC/POPE/Cholesterol/PIP2（POPI24）——并设置膜介电常数 ε_membrane ≈ 2.0（脂质核心）/ ε_water = 80（暴露水相）。

2.1.2 实操示例：6X18 GLP-1R 路线 A 全流程产物结构

走完 CHARMM-GUI 7 步后，下载包包含两个子目录：

• amber/ 子目录：CHARMM-GUI 自动转换好的 Amber 格式输入，直接可用
  • step5_input.parm7（Amber 拓扑，92 MB）
  • step5_input.rst7（起始坐标，15 MB）
  • step6.0_minimization.mdin ~ step7_production.mdin（最小化 + 6 步平衡 + 生产 mdin）
• gromacs/ 子目录：GROMACS 格式（topol.top + .mdp）作备选
• toppar/ 子目录：CHARMM36m + CHARMM36 力场参数（用 CHARMM 力场时的来源）
• step5_assembly.pdb（单文件 PDB，蛋白+膜组装后产物，25.9 MB，76 列布局）

产物物质量（本案例实测）：

真实踩坑记录（amber 26 + 12GB GPU 实测）：

路线 A 与路线 B 关键差异：

2.1.3 路线 A 实操参数（CHARMM-GUI amber 子目录 step6.* / step7 mdin 全套）

CHARMM-GUI 生成的 8 个 mdin 是一套完整的"可直接复制粘贴跑"参数模板。下面抽取每阶段关键参数并对比博文路线 B 的差异——这些参数已被 CHARMM-GUI 在它内部的 7 步生成时全部验证过，博文路线 A 跑通就直接抄这套：

约束是六档渐进释放：蛋白 10 → 10 → 2.5 → 1.0 → 0.5 → 0.1，膜头基 2.5 → 2.5 → 1.0 → 0.5 → 0.1 → 0（step6.6 只约束蛋白，脂质完全放开）。nmropt=1 配合 mdin 尾部的 DISANG=step6.x.rest 给脂质尾链加二面角约束，step6.6 起取消。step6.4 起 dt 放宽到 0.002（SHAKE 已约束含氢键）。

2.1.4 与博文路线 B 的 5 条关键差异

这些是直接抄 CHARMM-GUI 模板跑后，路线 A 才跑得通而路线 B 跑不通的具体差异点。

• barostat=1 + ntp=3 + csurften=3 + gamma_ten=0：膜体系压浴的标准姿势——半各向异性（xy 一起缩、z 独立）+ xy 界面 + 零表面张力。自己写平衡 mdin 时直接抄这一组；ntp=3 必须与 csurften（界面取向）成对出现，漏了 csurften 会报错。注意 gamma_ten=0 表示不加人为表面张力，是默认推荐。
• gamma_ln=1.0：Langevin 恒温器摩擦系数标准值，温度耦合快、动力学扰动小。自己写平衡 mdin 常有人加大到 5.0 求"稳"——阻尼过强会让温度震荡变小但也拖慢构象弛豫，生产阶段建议保持 1.0。
• temp0=303.15 K（≈30 °C）：这是 CHARMM-GUI 的通用默认值，不是为某个蛋白定的。做人源受体生理工况可以自己改成 310 K（37 °C）——两种设置文献里都在用，改了记得全文统一（tempi/temp0 一起动）。
• nstlim=500000, dt=0.002：step7 模板是 1 ns 总长——这是起步默认值。要做论文级 GPCR 模拟，把 nstlim 加大（如 5–10 个副本 × 100–500 ns）；本篇路线 B 86k 原子体系在单张消费级 GPU 上约 44 ns/day，100 ns 约 2.3 天，排期时先算好。
• watnam='WAT' + owtnm='O'：显式告诉 pmemd 水残基名/水氧名——CHARMM-GUI 体系的水氧就叫 O，跟 Amber 默认的 OW 不同。这两个参数只影响 SETTLE/SHAKE 对水的识别，不改力学；但漏了会导致约束算法认不出水，dt=0.002 直接崩。

路线 A 实跑示例（直接复制可用）：

# min (CHARMM-GUI 默认 -ref = -c, 但 ntr=1 时建议显式给)
pmemd.cuda -O -i step6.0_minimization.mdin -o min.out \\
-p step5_input.parm7 -c step5_input.rst7 -ref step5_input.rst7 \\
-r min.rst -x min.nc -inf min.mdinfo

# step6.1 第一步 (irest=0, 从 .rst7 出发; 不读 prev.rst)
pmemd.cuda -O -i step6.1_equilibration.mdin -o eq1.out \\
-p step5_input.parm7 -c min.rst -r eq1.rst -x eq1.nc -inf eq1.mdinfo

# step6.2 ~ 6.6 串接 (irest=1, 从前一步 eq*.rst 出发)
for i in 2 3 4 5 6; do
prev=$((i – 1))
pmemd.cuda -O -i step6.${i}_equilibration.mdin -o eq${i}.out \\
-p step5_input.parm7 -c eq${prev}.rst -r eq${i}.rst -x eq${i}.nc -inf eq${i}.mdinfo
done

# 生产（1 ns 起点，可复制多次）
pmemd.cuda -O -i step7_production.mdin -o prod.out \\
-p step5_input.parm7 -c eq6.rst -r prod.rst -x prod.nc -inf prod.mdinfo

实测约束：本案例体系 418k 原子 + 80k vsite，amber 26 pmemd.cuda 单张 12 GB GPU 实测崩（详见 2.1.2 踩坑清单第 4 行）；要么换  pmemd（CPU 系 vsite 支持更稳），要么换 NAMD 2.14 + CHARMM 力场原生支持，要么换 GROMACS 2024（已实测能跑 50 万原子规模 + vsite）。

2.2 路线 B：PACKMOL-Memgen（AmberTools 自带，本地命令行）

AmberTools 18 起内置 PACKMOL-Memgen（Schott-Verdugo & Gohlke, J. Chem. Inf. Model. 2019, 59, 2522–2528），一条命令完成定向、建膜、填充、加水电离，且能批量生成多个构型——做副本模拟时比网页点击高效得多：

# 查看支持的脂质
packmol-memgen –available_lipids

# 蛋白嵌入 POPC 膜 + 自动参数化（Lipid21 + ff14SB）
packmol-memgen –pdb receptor_peptide.pdb \\
–lipids POPC \\
–distxy_fix 100 –dist_wat 22 \\
–salt –saltcon 0.15 –notprotonate \\
–parametrize

常用参数：–distxy_fix 膜平面尺寸（Å）、–dist_wat 水层厚度（Å）、–salt（开关，启用生理盐水）+ –saltcon 浓度（M，两者要一起给，只给 –saltcon 会被降级为只加中和离子）、–salt_c/–salt_a 离子种类、–ratio 多脂质比例、–keepligs 保留辅因子/配体、–preoriented（蛋白已在 OPM 预定向时加）、–notprotonate（保持自定义质子化态，如 GLH/HID）。

版本提示：参数名随版本变动——旧文档里的 –distz_fix 在 2026.3.25 版已改为 –dist_wat；–salt 是不带值的开关，浓度另用 –saltcon 0.15。跑之前先 packmol-memgen -h 对一遍当前版本的参数表，别直接照抄老教程。

产出 bilayer_xxx_lipid.top/.crd 直接就是 AMBER 拓扑和坐标，省去 tleap 手工组装。注意该 .crd 是 NetCDF 二进制（head 看到乱码不是文件坏了），pmemd 系列直接读，无需转换。

3. 膜体系特有分析

本节按 APL → 电子密度 → TM6 → 膜完整性 四步递进——前两步判断膜平衡是否收敛（必备），后两步检测激活/完整性（GPCR 特异）。

通用 RMSD/RMSF/氢键之外，膜体系四项核心"体检指标"：

3.1 APL（面积/脂质）

必做：判断膜是否收敛。POPC 实测 ~62–68 Ų（分母用单层脂质数，扣蛋白截面积后更准）。

3.2 电子密度剖面

必做：判断膜水界面是否清晰。

3.3 TM6 外移（GPCR 激活标志）

GPCR 特异：B 类 GPCR 激活时 TM6 中部弯折、胞内端外移容纳 Gαs α5 螺旋。Ballesteros-Weinstein 通用编号（如 6.37、3.40）不是 cpptraj 认识的语法——先在 PyMOL/VMD 里把两个参考残基映射到自己体系的实际残基号，再写进 mask。

3.4 膜完整性

目测 + 量化双重：肉眼看脂质翻面/撕裂 + 时序看膜厚稳定。

# 3.1 APL（实测自验，6X18/PACKMOL-Memgen 体系，277 磷脂 × 矩形盒 XY=11768 A^2 → 11768/(277/2) ≈ 84.9 A^2，早期未弛豫值）
# amberTools 自带 python 不带 parmed，需另开 shell 用系统 python + amberTools site-packages
export PYTHONPATH=$AMBERHOME/lib/python3.12/site-packages:$PYTHONPATH
python3 << 'PYEOF'
import parmed
p = parmed.load_file('bilayer_receptor_peptide_lipid.top', 'bilayer_receptor_peptide_lipid.crd')
a, b = p.box[0], p.box[1] # 矩形盒 XY 维度（oct 八面体看对角线推算）
n_lip = len([r for r in p.residues if r.name == 'PC']) # 每条磷脂含 1 个 PC 头基残基
print(f'XY 面积: {a*b:.1f} A^2, 磷脂总数: {n_lip}, 单层: {n_lip//2}')
print(f'APL = {a*b}/{n_lip//2} = {a*b/(n_lip//2):.1f} A^2/lipid (未扣蛋白截面积)')
# APL 分母必须是【单层】脂质数（277/2≈138）；除以双层总数会把 APL 砍半——常见错误。
# 精确值还应扣除蛋白占的面积（盒子面积-蛋白 TM 区截面积再除单层数）。
# 收敛判据 ~62-68 A^2(POPC)；早期未弛豫体系会偏高或偏低，NPT 收敛后再采
PYEOF

# 3.2 电子密度（需用跑通到 NPT 之后的 prod/equil 轨迹。本机 amber26 + 86k 原子 + Lipid21
# 体系 npt_soft 后未出 prod，cpptraj 在 85839 原子 bilayer 上分析启动极慢——若跑超时
# 改用 npt_soft.nc 5 帧测试是否启动，再决定是否换阶段）
# cpptraj bilayer_receptor_peptide_lipid.top << EOF
# trajin npt_soft.nc 1 last 5
# density :WAT out water_density.dat delta 0.5
# density :PC,:PA,:OL out lipid_density.dat delta 0.5
# run
# EOF

残基命名注意：CHARMM-GUI 体系脂质名是 POPC 整残基；PACKMOL-Memgen + Lipid21 体系每条磷脂拆 PC + PA + OL 三个残基——mask 必须写 :PC,:PA,:OL，写 :POPC 静默选 0 原子。cpptraj 的 box/center 动词不接受 out 参数，盒子尺寸走 parmed。

4. MM/GBSA 结合自由能

本节按"命令骨架 → 膜体系 3 条特殊限制 → 实践建议"三段递进。MB/GBSA 在膜环境精度有限，做粗筛可以，关键决策上 alchemical FEP/TI 是更可靠的下一步。

4.1 命令骨架（路线 B 为例）

ΔG_bind = G_complex − G_receptor − G_ligand，能量分解流程见 2.2 节 PACKMOL-Memgen 产物部分（同样的 bilayer_receptor_peptide_lipid.top 拆分流程），命令骨架：

# 路线 B 产物: bilayer_receptor_peptide_lipid.{top,crd} (memgen 输出名)
# strip 列表: Lipid21 体系用 :PC,:PA,:OL (CHARMM-GUI 体系保留 :POPC)
cpptraj bilayer_receptor_peptide_lipid.top << EOF
trajin prod.nc 1 last 10
strip :WAT,Na+,Cl-,PC,PA,OL
trajout snapshots.nc
run
quit
EOF

# 注: GB 路线必须 strip 脂质（隐式溶剂处理不了显式膜）；要保留脂质贡献只能走显式膜 MM/PBSA（不 strip，把脂质并入 receptor 一起算）——见 4.2。
# 注: 路线 B 没做 tleap split (complex/receptor/ligand 三个 prmtop),
# MMPBSA.py per-residue decompose 需要三个 prmtop
# 简化路线 (任选一种):
# 1) tleap split: loadpdb rec + loadmol2 lig + combine → saveAmberParm rec/lig/complex
# 2) AmberTools 23+ –make-mdins + complex_type=oneside (单 prmtop 路线)
# 见 https://ambermd.org/tutorials/advanced/tutorial9/
# MMPBSA.py -O -i mmpbsa.in -o FINAL_RESULTS.dat \\
# -sp bilayer_receptor_peptide_lipid.top \\
# -cp complex.prmtop -rp receptor.prmtop -lp ligand.prmtop -y snapshots.nc

4.2 膜体系 3 条特殊限制

• GB 不含膜介电：脂双层是低介电环境，对深埋膜内结合位点 GB 系统性错估极性溶剂化能；GLP-1 口袋偏胞外尚可作趋势，跨膜深处必须走显式膜 MM/PBSA 或 FEP/TI（Dickson 等, JCIM 2021, 61, 5923–5930）；
• strip 脂质改变参考态——直接 strip 后受体-配体"暴露"在真空算 GB，丢失界面脂质贡献；
• MM/GBSA 绝对值误差大（Genheden & Ryde, Expert Opin Drug Discov 2015, 10, 449–461），做同系列配体排序用才有意义；GLP-1 是 30 残基大肽，构象熵贡献大，比较时尤其小心。

4.3 实践建议

MM/GBSA 做粗筛 + per-residue 分解找热点（把 decompose 贡献最负的残基与文献报道的口袋残基对照——GLP-1R 文献常报 ECD 亲和面与 TMD 正位口袋两类热点；残基号体系（全长 vs 建模重编号）先对齐再比）；关键决策上 alchemical FEP。

5. 膜蛋白 MD 高频踩坑清单（路线 A/B 合并）

涵盖路线 A（CHARMM-GUI）与路线 B（PACKMOL-Memgen）踩过的实际 bug，按"构建→平衡→生产→分析"四阶段顺序排列——读者按模拟推进读就能逐条对号入座。每条标 [A]=CHARMM-GUI 路线 A 专属，[B]=PACKMOL-Memgen 路线 B 专属，[通用]=两条路线都会触发。

5.1 构建阶段（路线 A 系统组装 / 路线 B 本地 tleap）

5.2 平衡阶段（NVT/NPT 启动 + 约束释放）

5.3 生产阶段（长 MD 启动 + 性能）

5.4 分析阶段（MM/GBSA + 体系复用）

6. 结语

膜蛋白 MD 的门槛不在"跑"，而在"建"和"松"：构建阶段决定蛋白取向对不对、脂质密不密；平衡阶段决定膜先于蛋白稳定。走通 GLP-1R 这一个案例，通道、转运体、融合蛋白等其他膜体系的流程完全同构——换 PDB、换脂质组成、换力场搭配表里的一行而已。

两条路线的取舍：

• 路线 A (CHARMM-GUI)：可视化最好、脂质库最全（含胆固醇 + 糖脂）、多组分膜 + G 蛋白复合物的默认选择；缺点是大体系 + vsite 在 amber 26 pmemd.cuda 上有兼容问题，需要 NAMD/GROMACS 或 amber 22 兜底。
• 路线 B (PACKMOL-Memgen)：本地命令行、脚本化批量、不依赖网络；缺点是复杂脂（糖脂、PIP2 等）覆盖不如 CHARMM-GUI（胆固醇 CHL1 是有的）、没有 G 蛋白复合物一次性组装——做受体突变扫描/同源配体批跑时效率更高。

7. 关键字

膜蛋白、GPCR、GLP-1R、PACKMOL-Memgen、Lipid21、CHARMM-GUI、半各向异性压浴、MM/GBSA

8. 参考来源

按"结构→力场→工具→方法学"四类分组

8.1 案例结构相关

• Zhang X, Belousoff MJ, Zhao P, Kooistra AJ, Truong TT, Ang SY, et al. Differential GLP-1R Binding and Activation by Peptide and Non-peptide Agonists. Mol Cell 80, 485 (2020). PMID 33027691. PDB 6X18, 2.10 Å, EMD-21992
• Zhang Y, Sun Q, Feng L, Luo Z, Wang M, et al. Cryo-EM structure of the activated GLP-1 receptor in complex with a G protein. Nature 546, 248–253 (2017). DOI 10.1038/nature22394

8.2 力场与膜构建

• Jo S, Kim T, Iyer VG, Im W. CHARMM-GUI: A web-based graphical user interface for CHARMM. J Comput Chem 29, 1859–1865 (2008). DOI 10.1002/jcc.20945
• Wu EL, Cheng X, Jo S, Rui H, Song KC, Dávila-Contreras EM, et al. CHARMM-GUI Membrane Builder toward realistic biological membrane simulations. J Comput Chem 35, 1997–2004 (2014). DOI 10.1002/jcc.23702
• Schott-Verdugo S, Gohlke H. PACKMOL-Memgen: A Simple-To-Use, Generalized Workflow for Membrane-Protein–Lipid-Bilayer System Building. J Chem Inf Model 59, 2522–2528 (2019). DOI 10.1021/acs.jcim.9b00269；教程 ambermd.org/tutorials/advanced/tutorial38
• Dickson CJ, Walker RC, Gould IR. Lipid21: Complex Lipid Membrane Simulations with AMBER. J Chem Theory Comput 18, 1726–1736 (2022). DOI 10.1021/acs.jctc.1c01217

8.3 蛋白力场与 GPU 性能

• Tian C, Kasavajhala K, Belfon KAA, Raguette L, Huang H, Migues AN, et al. ff19SB: Amino-Acid-Specific Protein Backbone Parameters Trained against Quantum Mechanics Energy Surfaces in the Gas Phase and Aqueous Solution. J Chem Theory Comput 16, 528–552 (2020). DOI 10.1021/acs.jctc.9b00591
• Salomon-Ferrer R, Götz AW, Poole D, Le Grand S, Walker RC. Routine Microsecond Molecular Dynamics Simulations with AMBER on GPUs. 2. Explicit Solvent PME. J Chem Theory Comput 9, 3878–3888 (2013). DOI 10.1021/ct400314y

8.4 自由能方法学

• Dickson CJ, Hornak V, Duca JS. Relative Binding Free-Energy Calculations at Lipid-Exposed Sites. J Chem Inf Model 61, 5923–5930 (2021). DOI 10.1021/acs.jcim.1c01147
• Genheden S, Ryde U. The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities. Expert Opin Drug Discov 10, 449–461 (2015). DOI 10.1517/17460441.2015.1032936