关于早筛的研究：
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多癌早筛真正难的，从来不只是“血里有没有癌信号”，而是阳性之后会发生什么：要做多少检查、会不会造成不必要侵入性操作、能否找到原发部位，以及能否带来更早、更有临床意义的诊断。
PATHFINDER 2给出了迄今较大规模的前瞻性实践数据。研究在35,878名无癌症临床怀疑、年龄≥50岁人群中评估基于cfDNA甲基化的多癌种早筛（MCED）检测，并把性能、诊断路径和安全性放在同一个研究框架内。
这篇研究最值得看的，不是单个性能数字，而是它把“阳性结果如何被安全地带入后续诊断”做成了可量化的临床流程。
读这篇先记住三个数：0.54%癌症检出率、60.3%阳性预测值、39.3%全癌种12个月episode sensitivity。高特异性并不意味着漏检问题已经解决，MCED的临床定位仍需放在常规筛查、诊断路径和长期结局中理解。
文献信息
| 标题 | Performance and safety of a multi-cancer early detection test: the PATHFINDER 2 study |
| 中文理解 | 本研究在北美3.6万余名无癌症临床怀疑的中老年人中，前瞻性评估基于cfDNA甲基化的Galleri多癌种早筛检测，系统报告其癌症检出、原发灶预测、后续诊断操作和短期安全性。 |
| 期刊 | Nat. Med. |
| 发表时间 | 2026年9月22日 |
| 作者 | Nima Nabavizadeh, Charles McDonnell, Dax Kurbegov, Marc Matrana, Shirish Gadgeel, Raymond H. Kim, Karthik V. Giridhar, et al. |
| 研究类型 | 前瞻性、干预性、单臂、多中心临床研究 |
| 临床注册 | NCT05155605 |
| 核心检测 | Galleri（GRAIL）cfDNA甲基化多癌种早筛检测，并预测cancer signal origin，CSO |
| 招募规模 | 35,878名入组；35,350名可分析；32,007名进入性能分析；35,335名进入安全性分析 |
| 研究场景 | 美国和加拿大32个临床中心；年龄≥50岁、无癌症临床怀疑，且入组前3年未诊断或接受癌症治疗 |
| DOI | 10.1038/s41591-026-04618-w |
| PMID | 42773207 |
| 数据可用性 | 匿名化个体数据拟在3年随访完成及数据库锁定后开放，预计为2027年12月；需提交科学问题、分析方案及数据申请 |
| 代码可用性 | 论文未列独立开放代码仓库；统计分析使用R 4.3.2 |
这项研究真正补上了什么
早期多癌筛查领域很容易出现一个误区：把“检出癌信号”直接等同于“改善患者结局”。PATHFINDER 2没有直接回答死亡率是否下降，但它更务实地补上了另一个关键问题：当无症状人群拿到MCED阳性结果后，诊断流程是否可控，侵入性检查和不良事件是否在可接受范围内。
该检测分析外周血cfDNA片段的甲基化模式，先判断是否存在共享癌信号，再给出一个或两个可能的癌信号来源，用于指导靶向诊断评估。也就是说，它并非直接告诉临床“患者得了什么癌”，而是在筛查之后提供一个缩小后续排查范围的方向信息。
研究中，全癌种12个月episode sensitivity为39.3%，而预先设定的12种高死亡负担癌种亚组中为69.8%。这组结果说明，MCED的潜在价值更可能集中于现有指南筛查覆盖不足、侵袭性较强或诊断窗口更窄的癌种，而不是取代已有的乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌等常规筛查策略。
文章摘要
PATHFINDER 2是一项前瞻性、干预性研究，纳入年龄≥50岁、无癌症临床怀疑的参与者，评估基于cfDNA甲基化图谱的多癌种早筛检测在真实预期使用人群中的性能与安全性。研究的核心终点包括癌症检出率、阳性和阴性预测值、12个月episode sensitivity、特异性、癌信号来源预测准确率，以及阳性结果引发的后续诊断操作和相关不良事件。
35,878名参与者中，32,007名完成12个月癌症状态评估。检测的癌症检出率为0.54%，阳性预测值为60.3%，阴性预测值为99.2%，特异性为99.64%；全癌种12个月episode sensitivity为39.3%，12种预设高死亡负担癌种亚组为69.8%，CSO预测准确率为91.3%。
在35,335名安全性分析对象中，213人接受侵入性操作，占全部检测人群的0.6%；其中90.5%为非手术操作，研究截至分析时未报告严重研究相关不良事件。作者强调，仍需随机试验、更长随访和多轮年度筛查来回答MCED是否带来真正的临床获益。
研究设计亮点
从性能评估推进到诊断路径：研究没有停在灵敏度和特异性，而是记录阳性结果后的影像、侵入性操作、诊断解决时间和不良事件。
针对无症状预期使用人群：纳入无癌症临床怀疑者，更接近筛查场景，避免将病例对照研究中的高癌症负荷直接投射到真实人群。
CSO用于限制后续排查范围：癌信号来源预测不是额外装饰指标，而是连接血液检测与临床诊断决策的关键中间层。
主动呈现临床边界：研究为单臂描述性分析，没有预设成功阈值或正式假设检验，也未评估死亡率、成本效益或替代常规筛查的能力。
材料与方法
| 研究设计 | 前瞻性、干预性、单臂、多中心研究 |
| 招募时间 | 2021年12月8日到2024年7月10日 |
| 研究中心 | 美国和加拿大32个临床中心 |
| 纳入对象 | 年龄≥50岁，无癌症临床怀疑；入组前3年内未诊断或接受癌症治疗 |
| 检测技术 | 外周血cfDNA甲基化模式分析，检测共享癌信号并预测CSO |
| 性能分析集 | 35,350名可分析者中，32,007名完成12个月癌症状态评估 |
| 安全性分析集 | 35,335名可分析者；重点记录MCED阳性后启动的诊断评估、侵入性操作及不良事件 |
| 主要指标 | 癌症检出率、PPV、NPV、特异性、12个月episode sensitivity、似然比、CSO准确率、number needed to screen |
| 统计方法 | 描述性统计、Wilson置信区间、Kaplan–Meier诊断解决时间分析；R 4.3.2 |
| 统计边界 | 所报告终点均为预设描述性终点，未设置正式假设检验或成功标准 |
研究结果
3.6万人队列先解决了“谁进入性能分析”的分母问题
PATHFINDER 2最重要的基础，是将入组、可分析、性能分析与安全性分析人群清楚分开。35,878名入组者中，35,350名进入可分析集；性能分析要求完成12个月癌症状态评估，而安全性分析聚焦于MCED结果沟通后启动诊断评估的人群。
这种分母拆分对于筛查研究非常关键。性能分析和安全性分析并不互斥，且安全性不是只看“假阳性有多少”，而是要看阳性结果到底引发了怎样的临床行动。
阳性结果并不等于立刻活检，诊断路径以非侵入性评估为主
32,007名性能分析对象中，287人MCED阳性，173人为真阳性。检测的PPV为60.3%，即阳性结果并不意味着必然诊断为癌症，但会显著提高癌症存在的后验可能性。CSO1/CSO2预测准确率为91.3%，为靶向诊断提供方向。
290名进入诊断评估的阳性参与者中，213人接受共295次侵入性操作；从全部检测人群看，侵入性操作比例为0.6%。其中90.5%为非手术操作，常见路径包括内镜和活检。诊断解决时间中位数为48天；已诊断癌症者为37天，未诊断癌症者为70天。
这里需要分层理解：0.6%描述的是全部受检者的侵入性操作风险；在MCED阳性且进入诊断评估者中，侵入性操作比例为73.4%。两种分母不能混用。
MCED增加筛查检出，也暴露了它会错过哪些癌
12个月随访内共有440名参与者被诊断为癌症。其中264例由任意筛查途径检出：173例由MCED检出、31例由USPSTF A/B级推荐筛查检出、60例由USPSTF C级筛查检出；另有176例为临床发现。
在173名MCED检出癌症者中，覆盖17类广义癌种和81种ICD-O-3组织学癌种；151人有新发原发癌，22人出现复发癌。新发原发癌中，53.0%为I–II期，70.9%为I–III期；72.8%的MCED检出癌种缺乏USPSTF A/B级推荐筛查。
另一方面，267名MCED假阴性参与者中，61.0%的癌种已有USPSTF A/B/C级推荐筛查，其中乳腺癌或前列腺癌I–II期病例占38.6%。这提示MCED更适合作为常规筛查的补充工具：它可能扩展尚无成熟筛查路径的癌种覆盖，但并不能覆盖所有早期癌症。
对cfDNA早筛研究有什么启发
指标设计：早筛研究不能只交代AUC、灵敏度或特异性。面向真实筛查场景，至少要同步报告癌症检出率、PPV、CSO定位、假阳性后的操作类型、诊断解决时间及不良事件。
临床路径：cfDNA检测的价值，取决于结果是否能被临床接住。PATHFINDER 2提示，CSO预测应被视为诊断路径设计的一部分，而不是模型附带输出。未来研究需要预先规定阳性结果后的影像、专科转诊和活检策略。
真实转化：这项研究覆盖的是北美年龄≥50岁的无症状人群，且大部分参与者基线时已较好遵循常规筛查。将其外推到中国人群、高危人群或筛查资源不同的医疗体系前，需要重新评估癌谱、背景发生率、检测前风险和诊疗可及性。
尚未回答的问题：该研究是单臂、一次性筛查和12个月随访，测试版本也已被更新。它尚未证明MCED可降低癌症死亡率，也未回答年度重复筛查、成本效益、依从性和长期心理影响等核心问题。
总结
PATHFINDER 2把多癌早筛从“检测性能”推进到“阳性结果如何进入诊断流程”的临床操作层面：cfDNA甲基化信号、CSO定位和后续检查需要共同构成一个可管理的筛查闭环。
这项研究支持MCED在无症状人群中的高特异性和可控短期诊断安全性，也同时提醒我们：39.3%的全癌种episode sensitivity、单臂设计和缺乏死亡率终点意味着它仍处于临床效用持续验证阶段。真正决定多癌早筛能否进入常规医疗的，将是随机试验、多轮筛查、长期结局和本地化诊疗路径。
参考文献
Nabavizadeh N, McDonnell C, Kurbegov D, et al. Performance and safety of a multi-cancer early detection test: the PATHFINDER 2 study. Nature Medicine. 2026. doi:10.1038/s41591-026-04618-w.
- 原文: https://www.nature.com/articles/s41591-026-04618-w
- PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42773207/
- ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05155605
- 数据可用性说明: https://www.nature.com/articles/s41591-026-04618-w#data-availability
